Что такое генетический дефект мужской хромосомы – делеция AZF ?

Здравствуйте, Андрей. Y-хромосома человека состоит из короткого (Yp) и длинного (Yq) плеча и подразделяется на три области:

• две псевдо-аутосомные области, PAR1 и PAR2, расположенные соответственно в концевой части короткого и длинного плечей Y и X-хромосом. Гены псевдо-аутосомных областей показывают аутосомный (неполовой) шаблон наследования;
• эухроматическая область, расположенная между PAR1 и расположенной ближе к центру частью длинного (Yq) плеча, содержащая фактор, определяющий тестикулы (TDF), отвечающий за развитие из эмбриона ребенка мужского пола, и специфические гены, участвующие в сперматогенезе (образовании сперматозоидов);
• гетерохроматическая область.

Цитогенетический анализ структурных хромосомных аномалий Y-хромосомы, таких как делеции, Y-аутосомные транслокации или Yp-изохромосома, выявил у бесплодных мужчин с необструктивной азооспермией (отсутствие сперматозоидов в сперме при проходимых семявыносящих протоках), общую область выпадения участков хромосомы, систематически расположенную в эухроматической области Y-хромосомы, что свидетельствует о наличии фактора, играющего основную роль в регуляции сперматогенеза, фактора азооспермии (AZF).

Цитогенетический и молекулярный анализ подтвердили, что делеции (пропажа участков хромосом) эухроматической части длинного плеча Y-хромосомы происходили в основном заново и приводили к серьезным нарушениям сперматогенеза, ответственным за снижение концентрации спермы и необструктивную азооспермию. После многих лабораторных исследований область AZF была разделена на три субрегиона, AZFa, AZFb и AZFc, которые необходимы для нормального формирования сперматозоидов в яичках половозрелого мужчины. Каждая из этих областей включает активные гены и участки считывания генетической информации, связанные со сперматогенезом, но также и некоторые гены без специфической направленности действия.

Микроделеции Y-хромосомы представляют собой отсутствие сегментов или генов ДНК из функционально активной части Y-хромосомы, а полимеразная цепная реакция, или ПЦР по-простому, считается золотым стандартом для молекулярной диагностики микроделеций Y-хромосомы. Микроделеции длинного (Yq) плеча мужской хромосомы часто связаны с количественным снижением продукции сперматозоидов из-за нарушения сперматогенеза на разных стадиях. Изменчивость в проявлениях нарушения сперматогенеза из-за микроделеции длинного (Yq) плеча Y-хромосомы может быть объяснена типом микроделеций с участием различных субобластей AZF, размером микроделеции, потенциальным влиянием возраста пациента, изменчивостью пенетрантности (степени проявления генетических данных), наличие зародышевой мозаики (процесс «перекручивания» генов в хромосомах), сосуществование с другими нарушениями мужской фертильности или факторами окружающей среды.

Общая частота микроделеций Y-хромосомы варьируется от 1 до 58% в различных опубликованных исследованиях, в частности, 15–20% мужчин с идиопатической (беспричинной) необструктивной азооспермией, 7–10% мужчин с идиопатической олигозооспермией (количество сперматозоидов в сперме ниже 5 млн/мл) и 2–3% кандидатов на ИКСИ. Различия в данных могут быть связаны с отсутствием надлежащих критериев отбора пациентов, разного этнического происхождения исследуемой популяции, размера выборки и различий в дизайне исследования.

Субрегион AZFa характеризуется низкой частотой делеции. Полная делеция в области AZFa вызывает двустороннее уменьшение объема тканей семенников и аплазию герминативного эпителия/ синдром Дель Кастилио (отсутствие клеток, производящих сперматозоиды). Частичная делеция в AZFa с особым участием гена USP9Y может привести к остановке созревания спермиев на стадии сперматиды или к олиго-, астено- или олигоастенозоооспермии.

Субрегион AZFb содержит 32 гена и перекрывается с AZFc. Следовательно, делеция в этом субрегионе часто удаляет определенные гены из области AZFc, и отвечает за остановку мейоза (деления) на первичной стадии сперматоцитов.

Субрегион AZFc содержит семь различных семейств генов. Делеции в субрегионе AZFc в сочетании с делециями в других регионах AZF составляют 87% микроделеций Y-хромосомы и могут объяснить 12% случаев необструктивной азооспермии или 6% тяжелой олигозооспермии. Полная микроделеция AZFc может привести к потере Y-хромосомы и изменению пола, рождению детей с синдромом Тернера. Частичные делеции AZFc могут быть клинически значимы для мужского бесплодия, так как приводят к изменениям нормального сперматогенеза или снижению фертильности у потомства. Микроделеции AZFc могут приводить к незначительным нарушениям сперматогенеза с возможным наступлением спонтанной беременности и, следовательно, к передаче микроделеции от отца к сыновьям.

Скрининг на микроделеции длинного плеча мужской хромосомы следует проводить у пациентов с отсутствием сперматозоидов в эякуляте необструктивной природы и с количеством сперматозоидов менее 5 млн/мл семенной жидкости. В случае необструктивной азооспермии скрининг на микроделеции Y-хромосомы может не только определить происхождение нарушения сперматогенеза, но также может предсказать вероятность получения качественных сперматозоидов при биопсии яичка в рамках протокола ИКСИ. Кроме того, учитывая, что количество сперматозоидов может значительно уменьшаться с возрастом у мужчин с микроделециями Yq, криоконсервация сперматозоидов должна быть предложена во время диагностики микроделеции Yq, если в эякуляте присутствуют сперматозоиды. Следовательно, когда проводится ЭКО и, если наблюдаются микроделеции Yq, пациентам и их партнерам следует учитывать риск передачи микроделеции AZF младенцам мужского пола и потенциальное изменение сперматогенеза их потомства. Таким образом, пары должны быть проконсультированы о необходимости проведения анализа спермы после полового созревания их сыновей, чтобы оценить возможность криоконсервации сперматозоидов для предотвращения нарушения сперматогенеза.

Усовершенствование молекулярной технологии, которая позволяет проводить скрининг на нарушения строения Y-хромосомы, привело к существенному улучшению методов борьбы с тяжелыми случаями сперматогенеза, которые ранее считались беспричинными. Скрининг микроделеций длинного плеча Y-хромосомы имеет не только диагностический, но и прогностический и профилактический характер. Пациент и его партнер должны быть проконсультированы о последствиях микроделеции для вероятности получения здоровых сперматозоидов в рамках программы ВРТ и последствий для мужского потомства.